Spektrofluorometrische Bestimmung von Orphenadrin, Dimenhydrinat und Cinnarizin unter Verwendung direkter und synchroner Techniken mit Beurteilung des Grüngehalts

May 28, 2023

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 13549 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Orphenadrin (ORP), Dimenhydrinat (DMN) und Cinnarizin (CNN) wurden mit grünempfindlichen spektrofluorometrischen Methoden untersucht. Methode, die ich zur Bestimmung von DMN in 0,1 M Salzsäure (HCl) und 1,0 % Natriumdodecylsulfat (SDS) bei 286 nm nach λex 222 nm verwendet habe, während zur Bestimmung von ORP in 1,0 % w/v SDS die Messung der Fluoreszenz bei erforderlich ist 285 nm nach λex 220 nm. Für DMN und ORP lagen die Nachweis- und Quantifizierungsgrenzen bei 2,99 und 4,71 bzw. 9,08 und 14,29 ng/ml. Die Bereiche von DMN und ORP lagen bei 0,10–1,0 bzw. 0,04–0,5 µg/ml in mizellarer wässriger Lösung. Bei Methode II wurden die abgeleiteten Intensitäten von DMN und CNN bei einer festen unterschiedlichen Wellenlänge zwischen der Anregungs- und der Emissionswellenlänge (Δλ) = 60 nm bei 282 bzw. 322 nm im Nulldurchgang voneinander gemessen. Die Nachweis- und Quantifizierungsgrenzen für DMN und CNN lagen bei 1,77 und 0,88 ng/ml bzw. 5,36 und 2,65 ng/ml über den gesamten Bereich von 0,1–1,0 µg/ml für DMN und CNN. Die Linearität wurde durch die höheren Werte des Korrelationskoeffizienten im Bereich von 0,9997 bis 0,9999 sowohl für die direkte als auch für die synchrone Methode perfekt bestimmt. Die Präzision der vorgeschlagenen Methoden wurde auch durch die niedrigeren Werte der Standardabweichung bestätigt, die zwischen 0,39 und 1,11 lagen. Die Technik wurde erweitert, um diese Mischung in kombinierten Tabletten und im Labor hergestellten Mischungen zu analysieren. Die Methodenvalidierung erfolgte in Abhängigkeit von den Empfehlungen der International Conference on Harmonisation (ICH). Eine Analyse der statistischen Daten ergab eine hohe Übereinstimmung zwischen den vorgeschlagenen Daten und der Vergleichsmethodik. Drei verschiedene Bewertungsmethoden zeigten die Umweltfreundlichkeit der Technik.

Dimenhydrinat (DMN; Abb. 1A) wird als Gemisch aus 2-(Diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethanolamin und 8-Chlor-3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6 klassifiziert -dion1. N,N-Dimethyl-2-[(2-methylphenyl)phenylmethoxy]ethanamin ist Orphenadrincitrat (ORP; Abb. 1B)1. Der chemische Name für Cinnarizin (CNN; Abb. 1C) ist (E)-1-(diphenylmethyl)-4-(3-phenyl prop-2-enyl)piperazin2. DMN, ORP und CNN wurden im British Pharmacopeia (BP)2 und im United States Pharmacopeia (USP)3 als Arzneimittel anerkannt. DMN und CNN sind Antihistaminika mit sedierenden und antimuskarinischen Eigenschaften. Sie werden hauptsächlich als Antiemetikum zur Behandlung und Vorbeugung von Reisekrankheit eingesetzt. Darüber hinaus behandeln sie die Symptome von Schwindel und Übelkeit, die durch Morbus Menière und andere Gleichgewichtsstörungen hervorgerufen werden4. In den Tablettendarreichungsformen wie (Arlevert® und Cizinate®) werden CNN und DMN in einem pharmazeutischen Verhältnis von 1:2 w/w kombiniert. Seit mehr als drei Jahrzehnten wird die Fixkombination aus Cinnarizin 20 mg und Dimenhydrinat 40 mg aus verschiedenen Gründen zur Behandlung von Schwindel eingesetzt. Der doppelte Wirkmechanismus beruht auf dem Kalziumkanalblocker Cinnarizin, der hauptsächlich das periphere Vestibularsystem beeinflusst, und Dimenhydrinat, das hauptsächlich das zentrale Vestibularsystem beeinflusst5.

Chemische Formeln von: (A) Dimenhydrinat (DMN). (B) Orphenadrincitrat (ORP). (C) Cinnarizin (CNN).

Aufgrund der Überlappung zwischen den Anregungs- und Emissionsspektren von DMN und CNN könnten spezifische Selektivitätsprobleme auftreten, insbesondere bei Analysen mehrerer Arzneimittel. Dieses Problem wurde durch synchrone Fluoreszenzspektroskopie (SFS) gelöst. Unsere Technik ist eine Form der SFS, die als synchrone Fluoreszenzspektroskopie mit konstanter Wellenlänge bekannt ist und eine konstante Differenz zwischen Wellenlängen (CWSFS) verwendet. Dadurch hat SFS einen erheblichen Vorteil gegenüber herkömmlicher Fluoreszenz, da es die spektrale Auflösung und Lichtdivergenz steigert. Die SFS-Methode und die abgeleitete Amplitude sorgen zusammen für eine hervorragende Auflösung für beide Medikamente6.

Der Literatur zufolge gibt es einige Berichte zur DMN-Schätzung, beispielsweise Ultraviolett-(UV)-Spektrophotometrie7,8. Sowohl DMN als auch CNN wurden durch Dünnschichtchromatographie (TLC) und densitometrische RP-HPLC-Methoden9 geschätzt. Andere Methoden wie voltametrische Techniken10, Flüssigkeitschromatographie (LC) – Elektrospray-Tandem-Massenspektrometrie11 und verschiedene andere Techniken12. Gleichzeitig könnten vielseitige Analysetechniken zur Schätzung von ORP eingesetzt werden, wie RP-HPLC13,14, abgeleitete Spektrophotometrie15,16,17, Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie/Massenspektrometrie (LC-MS/MS)18 und chemometrische Methoden19 . Zur Bestimmung von CNN wurden verschiedene Analysetechniken eingesetzt, wie z. B. Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (RP-HPLC)20, Derivatisierungsspektrophotometrietechnik21,22,23, Spektrofluorimetrie24,25 und Voltametrietechnik26. Sowohl DMN als auch CNN wurden durch Dünnschichtchromatographie (TLC) und RP-HPLC-Methoden7,9 geschätzt.

Bei der Durchsicht der Literatur wurde festgestellt, dass es keine früheren Berichte über die herkömmliche mizellare fluorometrische Technik zur Bestimmung von DMN oder ORP oder die synchrone fluorometrische Technik zur Beurteilung einer kombinierten Mischung aus DMN und CNN gab.

Das Ziel dieser Studie besteht darin, die herkömmliche Standardtechnik (Methode I) zu verwenden, um ORP oder DMN allein zu bewerten und gleichzeitig DMN in Gegenwart von CNN zu bestimmen, indem die synchrone Fluoreszenzspektroskopie der ersten Ableitung (FDSFS) als Co-Formulierung in einer Tablette verwendet wird Darreichungsform (Methode II). Es ist klar, dass beim Scannen ihrer nativen Fluoreszenzspektren eine signifikante Überlappung zwischen DMN und CNN festgestellt werden kann. FDSFS ist eine bekannte Methode zur subjektiven und quantitativen Trennung einer solchen Mischung (Methode II). Diese beiden unkomplizierten, äußerst umweltfreundlichen spektrofluorometrischen Techniken sind empfindlich genug, um DMN, ORP und CNN in kommerziellen Tabletten und Kapseln zu quantifizieren. In dieser Arbeit wird ausschließlich über die erste direkte spektrofluorimetrische Bestimmung (durch native Fluoreszenz) von Dimenhydrinat und Orphenadrin berichtet. Darüber hinaus umfasst die Arbeit erstmals die Verwendung der synchronen spektrofluorometrischen Technik zur gleichzeitigen Bestimmung von Dimenhydrinat und Cinnarizin.

Das Shimadzu RF-6000-Spektrofluorphotometer mit einer 150-W-Xenon-Blitzlampe, einem Hochempfindlichkeitsmodus, einem Glättungsfaktor 10,00, einer Spaltbreite von 5,00 nm und einer 1,00-cm-Quarzzelle wurde für die herkömmliche spektrofluorometrische Messmethode angepasst. Mit einer Abtastung im Bereich von 200–600 nm wurden synchrone spektrofluorometrische Messungen bei Δλ = 60 nm durchgeführt. Zur Erfassung der gespeicherten Daten wurde die Software Cary Eclipse verwendet. Die Spektren der ersten Ableitung wurden mit einer Filtergröße von 19,00 und einem Abstand von 1,00 nm verändert. Die Anregungs- und Emissionsfenster betrugen 10 nm und es wurde eine Scanrate von 12.000 nm/min gewählt. Der pH-Wert wurde mit einem pH-Meter (Consort, NV P-901, Belgien) modifiziert. Der Beschaller war ein Sonix IV Typ SS101H 230 aus den USA. Elektronische Waage Sartorius Entris 224-IS Laborwaage Modell: 224-IS.

EPICO lieferte Dimenhydrinat (DMN) und Orphenadrincitrat (ORP) (am zehnten Ramadan in Kairo, Ägypten). Das arabische und pharmazeutische Unternehmen El-Amereya, Kairo, Ägypten, lieferte das Cinnarizin.

Die Reinheit von DMN und CNN wurde mit der Vergleichsmethode9 auf 100,13 % bzw. 100,01 % überprüft.

Die Reinheit von ORP wurde mit der Vergleichsmethode15 auf 100,19 % bescheinigt.

Dramanex®-Tabletten enthalten 50,0 mg DMN (Charge Nr. 11224), hergestellt von Al-kahira, Shoubra, Ägypten, und aus einer Nachbarschaftsapotheke in Ägypten.

Norflex®-Ampullen enthalten jeweils 30,0 mg/ml ORP (Chargen-Nr. 210697), hergestellt von EPICO, 10. Ramadan, Kairo, Ägypten.

Cinnarizine®-75-mg-Kapseln (Chargen-Nr. 2170003) enthalten 75 mg CNN, hergestellt vom arabischen Pharmaunternehmen El-Amereya, Kairo, Ägypten, gekauft in einer örtlichen Apotheke in Ägypten.

Um kombinierte DMN- und CNN-Tabletten in ihrem pharmazeutischen Verhältnis von 2:1 w/w herzustellen, wurden die folgenden Bestandteile kombiniert: 20,0 mg DMN, 10,0 mg CNN, 15,0 mg Laktose, 20,0 mg Talkpulver, 15,0 mg Mais Stärke und 10,0 mg Magnesiumstearat.

Es wurden Chemikalien in Analysequalität und Lösungsmittel in HPLC-Qualität verwendet. Methanol, Ethanol, Acetonitril und n-Propanol wurden von Sigma-Aldrich (Deutschland) in HPLC-Qualität bezogen. Gleichzeitig wurde Aceton in analytischer Qualität von EL-Nasr Pharmaceutical Chemical Co. (ADWIC, Kairo, Ägypten) erworben.

Tenside wie 94 % Natriumdodecylsulfat (SDS), Carboxymethylcellulose (CMC), Tween 80, Cetrimid und β-Cyclodextrin (β-CD) wurden von EL-Nasr Pharmaceutical Chemical Co. (ADWIC, Kairo, Ägypten) erworben. Sie wurden zu wässrigen Lösungen mit 1,0 % w/v verarbeitet.

Es wurden auch Reagenzien wie Natriumhydroxid, Borsäure, Phosphorsäure, Essigsäure und Salzsäure verwendet. Darüber hinaus wurden sie von EL-Nasr Pharmaceutical Chemical Co. (ADWIC, Kairo, Ägypten) gekauft. Für alle Verfahren wurde während des gesamten Prozesses entionisiertes Wasser verwendet. Durch Kombinieren der entsprechenden Volumina von 0,04 M Phosphorsäure, 0,04 M Borsäure und 0,04 M Essigsäure und Korrigieren des pH-Werts mit 0,2 M Natriumhydroxid wurde ein Britton-Robinson-Puffer mit einem pH-Bereich von 2,2–11,5 erstellt.

DMN- und CNN-Standard-Stammlösungen wurden durch Auflösen von 10 mg in einem Messkolben mit 100 ml Ethanol erzeugt, während 10 mg ORP in 5 ml Ethanol gelöst und dann mit entionisiertem Wasser bis zur Marke aufgefüllt wurden. Anschließend wurden die richtigen Verdünnungen vorgenommen. Um 10 µg/ml zu erreichen, wurden die Arbeitslösungen der getesteten Arzneimittel in dem entsprechenden Lösungsmittel hergestellt. Beim Abkühlen blieb ORP drei Tage lang unverändert, während DMN und CNN frisch zubereitet werden mussten2. Aufgrund ihrer Lichtempfindlichkeit sollten alle Medikamente vor Licht geschützt werden, indem man sie mit Aluminiumfolie abdeckt.

Ausgewählte Volumina der DMN-Arbeitsstandardlösung (10 µg/ml) wurden in 10-ml-Messkolben gegeben. Die Endkonzentration lag im linearen Bereich (0,10–1,0 µg/ml); Daher wurden danach 0,6 ml 0,1 M HCl und 1,80 ml 1,0 % w/v SDS hinzugefügt. Anschließend wurde das Volumen mit entionisiertem Wasser aufgefüllt. Bei 222/286 nm wurde die Fluoreszenzintensität gemessen. Die relative Fluoreszenzintensität (RFI) wurde nach Abschluss des Side-by-Side-Leerversuchs gegen die relevanten Arzneimittelkonzentrationen in µg/ml aufgetragen. Anschließend könnte die Regressionsgleichung abgeleitet werden.

Aliquots der ORP-Arbeitsstandardlösung wurden in mehrere 10-ml-Messkolben überführt, 1,0 ml 1,0 % w/v SDS zugegeben und das Volumen mit entionisiertem Wasser aufgefüllt, damit die ORP-Konzentration innerhalb des linearen Bereichs lag ( 0,04–0,50 µg/ml). Die Fluoreszenzintensität wurde bei 220/285 nm bestimmt. Nach der Durchführung des Parallel-Blindversuchs wurden Diagramme der relativen Fluoreszenzintensität (RFI) und der damit verbundenen Arzneimittelkonzentrationen in µg/ml erstellt. Anschließend wurde die Regressionsgleichung erstellt.

In mehrere 10-ml-Messkolben wurden Aliquots von DMN- und CNN-Arbeitsstandardlösungen im linearen Bereich von (0,1–1,0 µg/ml für DMN und CNN) überführt. 1 ml 1,0 % w/v SDS wurde hinzugefügt und mit entionisiertem Wasser bis zur Marke verdünnt. Dann wurden die SFS der Lösungen bei einer konstanten Wellenlängendifferenz von Δλ von 60 nm erfasst. Anschließend wurden die ersten synchronen Fluoreszenzspektren (FDSFS) von DMN und CNN erzeugt. Für DMN und CNN wurden die Spitzenamplituden der Spektren der ersten Ableitung (1D) bei 282 nm bzw. 322 nm gemessen. Für eventuelle Messfehler wurden parallele Blindversuche durchgeführt. Das Kalibrierungsdiagramm und die dazugehörigen Regressionsgleichungen wurden dann erstellt, indem die Spitzenamplitude der 1D-Spektren gegen die Arzneimittelkonzentration in µg/ml aufgetragen wurde.

Gemäß den ICH Q2 (R1)-Richtlinien27 wurden typische Validierungsmerkmale anhand der folgenden Verfahren untersucht:

Die Linearität wurde durch visuelle Untersuchung einer Signaldarstellung als Funktion der Analytkonzentration bewertet. Die lineare Beziehung wurde durch Regressionsanalyse bewertet. Der Korrelationskoeffizient, der y-Achsenabschnitt, die Steigung der Regressionsgeraden und die Residualsumme der Quadrate werden berechnet. Darüber hinaus wurde auch eine Analyse der Abweichung der tatsächlichen Datenpunkte von der Regressionsgeraden berechnet. Gemäß ICH-Empfehlung werden mindestens 5 Konzentrationen untersucht.

Der Bereich wurde aus Linearitätsstudien abgeleitet. Es wurde bestätigt, dass das Analyseverfahren ein akzeptables Maß an Linearität, Genauigkeit und Präzision bietet, wenn es auf Proben angewendet wird, die Analytmengen innerhalb oder an den Extremen des angegebenen Bereichs des Analyseverfahrens enthalten. Für die Bestimmung einer Arzneimittelsubstanz oder eines Fertigprodukts liegt der Bereich normalerweise zwischen 80 und 120 % der Testkonzentration.

Die Genauigkeit wurde über den angegebenen Bereich des Analyseverfahrens ermittelt, indem die Ergebnisse des vorgeschlagenen Analyseverfahrens mit denen eines zweiten gut charakterisierten Verfahrens verglichen wurden, dessen Genauigkeit angegeben ist. Die empfohlenen Daten zur Genauigkeit sollten anhand von mindestens 9 Bestimmungen über mindestens 3 Konzentrationsniveaus beurteilt werden, die den angegebenen Bereich abdecken (jeweils 3 Konzentrationen/3 Wiederholungen des gesamten Analyseverfahrens). Die Genauigkeit wurde als prozentuale Wiederfindung durch die Analyse der bekannten zugesetzten Analytmenge in der Probe angegeben.

LOD ist die niedrigste Konzentration, die mit 3,3 Sa/b nachgewiesen und berechnet werden konnte, während LOQ die niedrigste Konzentration ist, die im Hinblick auf Genauigkeit und Präzision quantifiziert und mit 10 Sa/b berechnet werden konnte. Dabei bedeutet Sa, dass die Standardabweichung des Schnittpunkts der Regressionsgeraden b ist, die Steigung des Kalibrierungsdiagramms.

Die Beurteilung der Präzision umfasst Präzisionen innerhalb und zwischen Tagen unter Verwendung von mindestens 9 Bestimmungen, die den angegebenen Bereich für das Verfahren abdecken (jeweils 3 Konzentrationen/3 Wiederholungen). Zu den empfohlenen Daten für die Präzision gehören die Standardabweichung und die relative Standardabweichung (Variationskoeffizient).

Die Robustheit wurde verifiziert, indem die Auswirkung kleiner absichtlicher Änderungen verschiedener experimenteller Parameter bewertet wurde, einschließlich der Schwankungen des pH-Werts (1,3 ± 0,2) und des Volumens der Säure (0,6 ml ± 0,2 ml) und des Tensids 1 % w/v SDS (1,8 ml ±). 0,2 ml) für DMN, (1 ml ± 0,2 ml) für ORP in Methode I und 1 % w/v SDS w/v (1 ml ± 0,2 ml) für DMN und CNN in Methode II.

Die Selektivität wurde durch Testen auf Hilfsstoffinterferenzen in den pharmazeutischen Formulierungen unter Verwendung beider Methoden, einschließlich Talk, Magnesiumstearat oder Laktose, bewertet.

Aus ihren typischen Stammlösungen wurden synthetische Mischungen von CNN und DMN im in Tabelle S1 gezeigten Konzentrationsbereich in verschiedenen Verhältnissen hergestellt. Die Mischungen wurden gemäß Abschnitt „Methoden für Kalibrierungsdiagramme“ gehandhabt. (Methode II). Die Spitzenamplituden der 1D-Synchronspektren und die prozentualen Wiederfindungen wurden gleichzeitig für jedes Arzneimittel unter Verwendung der erstellten Kalibrierungsdiagramme oder der entsprechenden Regressionsgleichungen berechnet.

Zehn Dramanex®-Tabletten wurden verrieben und gut vermischt. Um einen Analytgehalt von 100,0 µg/ml zu erreichen, wurde eine äquivalente Menge von 10,0 mg Analyt in einen 100-ml-Messkolben gegeben und mit Ethanol extrahiert. Nach 30-minütiger Ultraschallbehandlung wurde die Lösung filtriert.

Der Inhalt von fünf ORP-haltigen Norflex®-Ampullen wurde gründlich vermischt. Die Lösung wurde ausreichend abgemessen und in 100-ml-Messkolben gegossen, bevor sie mit entionisiertem Wasser aufgefüllt wurde.

Anschließend wurden die Arbeitslösungen (0,10–1,0 µg/ml für DMN und 0,04–0,50 µg/ml für ORP) durch Verdünnung mit Wasser hergestellt. Wie oben erwähnt, wurden schließlich spektrofluorimetrische Assay-Experimente (Methode I) und Berechnungen der prozentualen Wiederfindungen durchgeführt.

Der Inhalt von zehn Cinnarizin®-Kapseln wurde gut vermischt. Anschließend wurde eine Menge ≡ 10 mg des pulverförmigen Analyten abgewogen, in 100-ml-Messkolben gegeben und mit Ethanol bis zur Marke aufgefüllt. Die Ultraschallbehandlung erfolgte eine halbe Stunde lang und anschließend wurden die Proben filtriert. Die Arbeitslösungen (0,10–1,0 µg/ml) wurden mit Wasser verdünnt. Wie oben erwähnt, wurden schließlich spektrofluorimetrische Assay-Experimente (Methode II) und Berechnungen der prozentualen Wiederfindungen durchgeführt.

Zehn im Labor hergestellte Tabletten mit einem medizinischen Verhältnis von 1:2 w/w für CNN und DMN wurden abgewogen, gründlich gemischt, fein gemahlen und dann komprimiert. In einen 100-ml-Messkolben wurde eine Portion des Pulvers gegeben, die 10,0 mg CNN und 20,0 mg DMN entsprach. Etwa 80 ml Ethanol wurden überführt und die Lösungen 30 Minuten lang beschallt, mit dem gleichen Lösungsmittel aufgefüllt und filtriert. Es wurde der zuvor beschriebene Prozess befolgt. Wie oben gezeigt, wurde die Analyse der synchronen Fluoreszenzspektroskopie der ersten Ableitung (FDSFS) durchgeführt (Methode II). Die Mengen jedes Arzneimittels in den gemeinsam formulierten Tabletten wurden mithilfe der für jedes Arzneimittel spezifischen Regressionsgleichungen berechnet.

DMN, ORP oder CNN zeigen alle native Fluoreszenz in ihren ethanolischen Lösungen bei Wellenlängen von 222/286 nm, 220/285 nm und 250/308 nm, wie in (Abb. 2) dargestellt. Wie in (Abb. 3) gezeigt, verbesserte die Zugabe von 1 % SDS w/v die Emissionsspektren von 0,4 µg/ml DMN in einer wässrigen sauren Lösung bei 286 nm und 0,4 g/ml ORP in seiner wässrigen Lösung bei 285 nm erheblich . Als Ergebnis wurde eine neue genaue, präzise konventionelle spektrofluorimetrische Methode vorgeschlagen, um die beiden Analyten in Pulver- und Pharmaformulierungen direkt zu bestimmen (Methode I).

Die Anregungs- und Emissionsspektren einer ethanolischen Lösung von 0,4 µg/ml: a, b, c sind die Anregungsspektren von Dimenhydrinat (DMN), Orphenadrin (ORP) und Cinnarizin (CNN). Während a′, b′, c′ die Emissionsspektren von Dimenhydrinat (DMN), Orphenadrin (ORP) und Cinnarizin (CNN) sind.

Die Fluoreszenzspektren von 0,40 µg/ml von: (A) a, a′ wässrige saure Lösung von Dimenhydrinat DMN. b, b′ Wässrige saure mizellare Lösung von DMN. (B) a, a′ Wässrige Lösung von Orphenadrincitrat ORP. b, b′ Wässrige mizellare Lösung von ORP.

Zwischen den Emissionsspektren von DMN und CNN wurde eine erhebliche Überlappung beobachtet, die mit der herkömmlichen Spektrofluormetrie nicht getrennt werden konnte (Abb. 2).

Der SFS von DMN und CNN wurde bei zahlreichen Δλ-Werten (20–200 nm) gescannt, um den optimalen Δλ-Wert auszuwählen, bei dem beide Analyten eine hohe Empfindlichkeit und Selektivität aufweisen. Abbildung 4A,C zeigt, dass sich die synchronen Fluoreszenzspektren von DMN und CNN überlappten, da die Lumineszenzspektren von CNN stark mit denen von DMN interferieren. Folglich ist es nicht einfach, sie gleichzeitig zu quantifizieren und zu trennen; Aus diesem Grund beträgt der SFS der verschiedenen CNN-Konzentrationen bei den Maxima von DMN nicht Null; Daher wurde die erste Ableitung des SFS übernommen, um die beiden Medikamente gleichzeitig abzuschätzen. DMN konnte durch FDSFS bei 282 nm am Nulldurchgangspunkt von CNN bestimmt werden, während CNN bei 322 nm am Nulldurchgangspunkt von DMN gut quantifiziert werden konnte, wie in (Abb. 4B und D) gezeigt.

Unterschiedliche Konzentrationen von DMN und CNN unter Verwendung von SFS- und FDSFS-Bedingungen, wobei: (A) SFS-Bedingungen sind (a bedeutet unterschiedliche Konzentrationen von DMN beginnend bei 0,1 bis 1,0 µg/ml und b beträgt 1,0 µg/ml CNN). (B) sind FDSFS-Bedingungen (a1: a6 sind unterschiedliche Bedingungen von DMN, beginnend bei 0,1 bis 1,0 µg/ml bei 282 nm und b ist 1,0 µg/ml CNN). (C) sind SFS-Bedingungen (a ist 1,0 µg/ml DMN und b sind unterschiedliche Konzentrationen von CNN, beginnend bei 0,1 bis 1,0 µg/ml). (D) sind FDSFS-Bedingungen (a ist 1,0 µg/ml DMN und von b1: b6 sind unterschiedliche Konzentrationen von CNN, beginnend bei 0,1 bis 1,0 µg/ml bei 322 nm).

Durch die Untersuchung von Faktoren, die die Empfindlichkeit und Selektivität beeinflussen, wurde der Ansatz verfeinert. Zu diesen Parametern gehörten Lösungsmittel, pH-Wert, Tenside usw. Die vorgeschlagenen Verfahren wurden validiert, um DMN, ORP und CNN in Massen- und pharmazeutischen Dosierungsformen zu testen.

Sechs Lösungsmittel wurden untersucht, um das beste für die fluorometrische pharmazeutische Analyse mit der maximalen Lumineszenzintensität zu finden.

Zu den untersuchten Lösungsmitteln gehören entionisiertes Wasser, Acetonitril, Ethanol, Methanol, n-Propanol und Aceton. Bei beiden Techniken war entionisiertes Wasser das wirksamste Verdünnungsmittel, da es die relative Fluoreszenzintensität von Dimenhydrinat, Orphenadrin und Cinnarizin im Vergleich zu anderen Verdünnungslösungsmitteln deutlich steigert; (Abb. 5, 6, 7 – (A) Diese charakteristische Verstärkung wird am häufigsten bei Fluorophoren beobachtet, die große Dipolmomente im angeregten Zustand aufweisen, was zu Verschiebungen des Fluoreszenzspektrals zu längeren Wellenlängen in polaren Lösungsmitteln führt. Daher wurde sie als Optimum ausgewählt In allen Studien war Wasser das umweltfreundlichste Lösungsmittel im Vergleich zu anderen Lösungsmitteln. Daher hat seine Auswahl einen erheblichen Einfluss auf die Umweltfreundlichkeit der entwickelten Methoden.

Optimierung der Versuchsbedingungen zur Bestimmung von DMN: (A) Wirkung des Verdünnungslösungsmittels. (B) Einfluss des pH-Wertes. (C) Effekt des Volumens von 0,1 N HCl. (D) Wirkung von Tensiden. (E) Volumeneffekt von 1,0 % w/v SDS.

Optimierung der Versuchsbedingungen zur Bestimmung von ORP: (A) Wirkung des Verdünnungslösungsmittels. (B) Wirkung des Tensids. (C) Volumeneffekt von 1,0 w/v % SDS.

Optimierung der Synchronbedingungen zur Bestimmung von DMN und CNN: (A) Wirkung des Verdünnungslösungsmittels. (B) Wirkung des Tensids. (C) Auswirkung des besten Volumens von 1,0 w/v % SDS.

Die herkömmliche Fluoreszenz von DMN (Methode I) zeigt eine erhöhte Fluoreszenzintensität bei Senkung des pH-Werts der Analytlösung. Untersucht wurden Britton-Robinson-Puffer (2,2–11,5), 0,1 M Salzsäure (HCl), 0,1 M Schwefelsäure (H2SO4) und 0,1 M Phosphorsäure (H3PO4) sowie Natriumhydroxid (NaOH). DMN ist ein schwach basisches Medikament mit einem pKa-Wert von 8,87. Der maximale FI für DMN wurde in 0,1 M HCl beobachtet. Bei diesem pH-Wert ist DMN vollständig protoniert. Außerdem wurde beim Vergleich mit anderen Säuren festgestellt, dass 0,1 M HCl die optimale Säure ist, da sie den höchsten FI erzeugt. Daher wurde die DMN-Analyse in 0,1 M HCl durchgeführt (Abb. 5B). Die Fluoreszenzintensität wurde mit einem Volumen von 0,1 M HCl zwischen 0,4 und 0,8 ml verstärkt. Bei Volumina unter 0,4 ml reichte der Säuregehalt nicht aus, um die höchste Fluoreszenzintensität zu erreichen, während bei Volumina über 0,8 ml die Fluoreszenzintensität aufgrund der Schweratomwirkung des Chloratoms abnahm. Das optimale Volumen von 0,1 M HCl betrug 0,6 ml (Abb. 5C), da es die höchste quantitative Fluoreszenzintensität und damit die höchste Fluoreszenzintensität ergab.

Im Gegensatz zu DMN zeigt ORP in Gegenwart von 0,1 M Salzsäure einen leichten Anstieg der nativen Fluoreszenzintensität. Dieser Effekt wird als unbedeutend angesehen, daher wurde weder eine saure Lösung noch eine Pufferlösung verwendet.

Für das SFS von DMN und CNN (Methode II) wurde die Stabilität von CNN durch das saure Medium aufgrund seines Abbaus stark beeinträchtigt, obwohl DMN in 0,1 M HCl eine hohe Fluoreszenzintensität aufweist28. Daher wurde die gleichzeitige Analyse beider Analyten ohne Säure durchgeführt.

Drei Tenside wurden untersucht; Cetrimid, SDS, CMC und Makromoleküle wie: Tween 80 und β-Cyclodextrin. Für Methode I wurde SDS in einer Konzentration von 1,0 Gew./Vol.-% gewählt, da es die Fluoreszenzintensität von DMN und ORP auf wiederholbare Weise signifikant erhöhte. Abb. 5D und 6B. Es wurden auch SDS-Volumina von 0,2–2 ml untersucht. 1,8 und 1,0 ml erwiesen sich als die besten, da sie den höchsten FI für DMN bzw. ORP lieferten (Abb. 5E und 6C). Für Methode II war SDS das beste Tensid; 1 ml 1,00 % SDS könnte das SFS von DMN und CNN deutlich verbessern (Abb. 7B,C). Das ausgewählte Volumen von 1 % SDS erzeugte hohe quantitative Fluoreszenzintensitäten ± 0,2 ml; Unterhalb der ausgewählten Volumina wurden niedrigere FI gefunden und höher die ausgewählten Volumina, die einen konstanten FI erzeugten. Die Rolle von SDS kann hier anhand der Viskosität erklärt werden, da bei der untersuchten SDS-Konzentration keine Mizellen in der Lösung gebildet werden, das verwendete SDS jedoch die Viskosität der Lösung erhöht und somit die Kollisionen zwischen den Molekülen verringert und somit verringert den strahlungslosen Zerfall und den Verlust zusätzlicher Energie in Form von Wärme, was zu einem Anstieg der Fluoreszenzintensität führt.

Durch Variieren des Δλ (20–200 nm) wurde das geeignete Δλ ermittelt, bei dem die optimale Empfindlichkeit für beide Analyten erreicht wurde. Die Empfindlichkeit und Auflösung der synchronen Fluoreszenz korrelierten direkt mit dem optimalen Wert von Δλ. Für DMN und CNN war Δλ = 60 nm die optimale Wellenlänge, da sie gut definierte Spektren mit weniger spektraler Interferenz erzeugte – kleinere oder größere Werte von Δλ als der Idealwert zeigten einen niedrigen SFI und eine schlechte Trennung.

Die synchronen Scans nullter Ordnung von DMN und CNN bei Δλ = 60 nm erzeugten überlappende Spektren, die für die gleichzeitige Analyse beider Arzneimittel ungeeignet waren. Daher wurde eine mathematische Manipulation der synchronen Fluoreszenzspektren nullter Ordnung durchgeführt, indem verschiedene Ableitungen höherer Ordnungen der Spektren nullter Ordnung der untersuchten Analyten angewendet wurden, wie z. B. Ableitungen erster, zweiter, dritter und vierter Ordnung. Mit der Ableitung erster Ordnung der synchronen Fluoreszenzspektren gelang es, DMN und CNN mit ausreichender Empfindlichkeit und hoher Selektivität zu analysieren, wie in (Abb. 4B und D) dargestellt.

Gemäß ICH Q2 (R1), Empfehlungen27, wurden beide Techniken getestet, um zu bestätigen, dass die Validierungsanforderungen hinsichtlich Linearität, Bereich, Selektivität, Spezifität, Nachweis- und Quantifizierungsgrenzen, Genauigkeit und Präzision erfüllt wurden.

Unter Verwendung der RFI- oder 1D-Werte (FDSFS) in Verbindung mit den Arzneimittelkonzentrationen wurden lineare Bereiche aus den Kalibrierungsdiagrammen bestimmt. Gemäß der fluorometrischen Methodik (Methode I) wurden die Bereiche für DMN und ORP auf 0,1–1,0 µg/ml bzw. 0,04–0,5 µg/ml bestimmt. Eine gute Korrelation zwischen 1D-Werten und Arzneimittelkonzentrationen in Methode II wurde im Bereich von 0,1–1,0 µg/ml sowohl für DMN als auch für CNN bei 282 nm bzw. 322 nm erreicht. Die Ergebnisse der Regressionsanalyse und ausgewählte Konzentrationen sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.

Die Genauigkeit wurde überprüft, indem spezifische Konzentrationen der untersuchten Medikamente innerhalb des linearen Bereichs bewertet und die prozentualen Wiederfindungen berechnet wurden, wie in Tabelle 2 gezeigt. Durch Bestimmung der untersuchten Medikamente in reiner und pharmazeutischer Dosierungsform anhand der angegebenen Konzentrationen und Vergleich der Ergebnisse der untersuchten Medikamente Mit den Vergleichsmethoden9,14 wurde durch die Anwendung der Varianzverhältnisse F-Test und Student-T-Test die Genauigkeit garantiert.

Die niedrigen Werte der Nachweis- und Quantifizierungsgrenzen sind in Tabelle 1 dargestellt und stellen die Empfindlichkeit der entwickelten Methoden sicher. LOD ist die niedrigste Konzentration, die mit 3,3 Sa/b nachgewiesen und berechnet werden konnte, während LOQ die niedrigste Konzentration ist, die im Hinblick auf Genauigkeit und Präzision quantifiziert und mit 10 Sa/b berechnet werden konnte. Dabei bedeutet Sa, dass die Standardabweichung des Schnittpunkts der Regressionsgeraden b ist, die Steigung des Kalibrierungsdiagramms.

Um die Konsistenz und Präzision der empfohlenen Methoden zu gewährleisten, wurden die folgenden Metriken berechnet: Standardabweichung (SD), Mittelwert, relative Standardabweichung (RSD) und relativer prozentualer Fehler (% Fehler). Die Intraday-Präzision (Wiederholbarkeit) und die Interday-Präzision wurden bewertet, indem drei verschiedene Konzentrationen bewertet und dreimal am selben Tag bzw. über drei Tage gemessen wurden (Tabelle 3). Die Ergebnisse zeigten, dass die Ansätze sehr präzise waren (RSD < 2 %).

Die Robustheit der vorgeschlagenen Techniken wurde überprüft, indem die Auswirkung kleiner absichtlicher Änderungen der beteiligten variablen Parameter bewertet wurde, wie beispielsweise bei Methode I; die Schwankungen des pH-Werts (1,3 ± 0,2) und des Volumens der Säure (0,6 ml ± 0,2 ml) und des Tensids 1 % w/v SDS (1,8 ml ± 0,2 ml) für DMN, (1 ml ± 0,2 ml) für ORP. Methode II (1 ml ± 0,2 ml) von 1 % w/v SDS für DMN und CNN wurde durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass diese kleinen, beabsichtigten Änderungen für beide Methoden keinen Einfluss auf die RFI bzw. die D1-Amplituden haben.

Die Selektivität wurde durch Testen auf Hilfsstoffinterferenz in den pharmazeutischen Formulierungen unter Verwendung beider Methoden bewertet. Talk, Magnesiumstearat oder Laktose verursachten keine Störungen. Darüber hinaus könnte das FDSFS DMN und CNN unabhängig voneinander an ihren Nulldurchgängen quantifizieren. Die erhaltenen prozentualen Wiederfindungen der beiden Arzneimittel in ihren pharmazeutischen Zubereitungen liegen zwischen (99,48–100,74) und (99,00–101,0) mit RSD (< 2 %) für DMN und ORP (Methode I) und für DMN und CNN für (Methode II). , was jeweils die Selektivität der Ergebnisse anzeigt.

Die vorgeschlagene synchrone Methode der ersten Ableitung wurde verwendet, um die beiden Arzneimittel in ihrer synthetischen Mischung zu analysieren. Neben dem pharmazeutischen Verhältnis von 2:1 w/w (DMN:CNN) wurden auch andere Verhältnisse untersucht. Tabelle S1 zeigte für beide Arzneimittel akzeptable prozentuale Wiederfindungen. Abbildung 8A,B zeigt die SFS und FDSFS der beiden Analyten in ihrer synthetischen Mischung entsprechend ihrem pharmazeutischen Verhältnis.

(A) Bedingungen der synchronen Fluoreszenzspektroskopie (SFS) bei Δλ = 60 nm von (a; 0,8 µg/ml DMN, b; 0,4 µg/ml CNN und c; synthetische Mischung aus DMN bzw. CNN). (B) Synchrone Fluoreszenzspektroskopie der ersten Ableitung (FDSFS) bei Δλ = 60 nm von (a; 0,8 µg/ml DMN, b; 0,4 µg/ml CNN und c; synthetische Mischung aus DMN bzw. CNN).

Zunächst wurden DMN, ORP und CNN in ihren Einzeldosisformen analysiert; Tabletten (Dramanex®), Ampullen (Norflex®) und Kapseln (Cinnarizine®), während DMN und CNN auch in ihren zubereiteten Kombinationstabletten analysiert wurden. Die Ergebnisse wurden durch Anwendung der herkömmlichen fluorometrischen Technik für DMN und ORP und FDSFS für DMN und CNN erzielt; Anschließend wurden die Ergebnisse mit denen der Vergleichsmethoden verglichen9,14. Da die tabellierten Werte der t- und F-Tests29 signifikanter waren als die berechneten Werte, wurden die Genauigkeit und Präzision bestätigt. Darüber hinaus wurden keine charakteristischen Störungen durch Zusatzstoffe beobachtet, was die hohe Spezifität der entwickelten Methoden gewährleistet, wie in den Tabellen 4 und 5 dargestellt.

Angesichts der umfangreichen Verwendung organischer Lösungsmittel in analytischen Prozessen kann es schwierig sein, umweltfreundlicher zu werden. Jedes Analyseverfahren kann umweltfreundlicher gestaltet werden, indem der Einsatz dieser Lösungsmittel reduziert oder durch umweltfreundlichere ersetzt wird. Die Umweltfreundlichkeit dieser Methoden wurde auf zwei verschiedene Arten bewertet. Der Green Analytical Procedure Index (GAPI) ist ein moderneres Instrument zur Messung der Umweltfreundlichkeit30. Es deckt jede Verfahrensphase ab, von der Probenentnahme bis zur Abfallbehandlung. Es umfasst 15 Punkte, die anhand einer von drei Farbstufen (grün, gelb oder rot) bewertet werden können, und bietet eine detaillierte Bewertung für jede Phase der Analysetechnik. Tabelle 6 zeigt die grünen Profile für die vorgeschlagenen spektrofluorometrischen Methoden unter Verwendung des GAPI-Tools. Unter normalen Umständen müssen DMN, ORP und CNN in Aluminiumfolie und im Kühlschrank aufbewahrt werden; Daher wurde der vierte Parameter in beiden Ansätzen gelb hervorgehoben. Der fünfte Parameter ist gelb hervorgehoben, da beide Methoden Probenvorbereitung und Filtration beinhalteten. Die beiden Piktogramme (10, 11), die sich auf die Reagenzien und Lösungsmittel beziehen, waren für DMN aufgrund der Verwendung einiger gefährlicher Chemikalien wie Salzsäure und SDS gelb schattiert, obwohl sie nur in geringen Mengen verwendet wurden. Infolgedessen übersteigt die Gesundheitsgefährdungseinstufung ihrer National Fire Protection Association (NFPA) zwei; Für ORP und Methode II ist es jedoch grün, da ihre NFPA-Bewertung 2 ist. Einige Ansätze können durch die GAPI-Bewertung unterdrückt werden. Die Abfallmenge lag zwischen 1 und 10 ml; daher war es im Feld Nr. gelb getönt. 14, während im Feld Nr. 15 alle Techniken eine rote Färbung aufwiesen, da keine Abfallbehandlung erfolgte.

Die analytische Ökoskala ist ein weiteres quantitatives Bewertungsinstrument, das von Van-Akan et al.31 veröffentlicht wurde. Abhängig von der Anzahl der Strafpunkte wird die Grünheit der Methode bewertet. Die Anzahl der Piktogramme und Signalwörter, die im „Global Harmonisierten System zur Einstufung und Kennzeichnung von Chemikalien“ (GHS) und im Sicherheitskennzeichnungsdatenblatt für jede Chemikalie oder jedes Lösungsmittel enthalten sind, wird als Strafpunkte erfasst, die dann von 100 abgezogen werden. Wie gezeigt In Tabelle 6 erhielten überlegene Grünmethoden 75 oder mehr Punkte, während gute Grünmethoden 50 Punkte oder mehr erhielten. Die synchrone Technik erhielt 96, während die konventionelle Methode 94 bzw. 96 für DMN und ORP erhielt. Hinsichtlich der analytischen Ökoskalenkriterien sind beide Ansätze hervorragend. Die National Fire Protection Association ermittelte die Strafpunkte (NFPA)32.

Dies wurde mithilfe des analytischen Greenness-Rechners und der AGREE-Metrik33 überbewertet. Die AGREE-Metrik ist eine neuartige Bewertungsmethode, die auf den 12 Prinzipien der grünen analytischen Chemie (GAC) basiert, abgekürzt als SIGNIFICANCE. Es scheint eine Uhr zu sein. Die Parameter wurden von 1 bis 12 nummeriert, jedem wurde ein Wert zwischen 0 und 1 zugewiesen, wobei der Endwert in der Mitte hinzugefügt wurde. Dieses Modell ist grün mit Orange-, Gelb- und Rottönen sowie hellerem und tieferem Grün. Wenn der Wert eins oder fast eins beträgt, wird eine grüne Schattierung angezeigt. es wechselt zu gelben oder roten Farbtönen, wenn es weniger als eins beträgt. Die vorgeschlagenen spektrofluorimetrischen Methoden werden anhand der AGREE-Metrik auf ihre Grünheit hin bewertet, wie in Tabelle 7 dargestellt. Methode I für DMN weist aufgrund der Verwendung von Salzsäure, die ätzend ist, eine gelbe Zone und aufgrund der hohen Anzahl von Salzsäure eine rote Zone auf untersuchte Proben pro Stunde. Das Datenblatt des Sicherheitsetiketts weist aufgrund der Zusammensetzung der Reagenzien und der Abfallentsorgung zwei gelbe Zonen auf. Diese Anwendung kann kostenlos unter https://mostwiedzy.pl/AGREE heruntergeladen werden.

Die entwickelten Methoden sind mit den drei Werkzeugen der grünen analytischen Chemie kompatibel, was erklärt, warum sie einfach, empfindlich, schnell und umweltfreundlich sind.

Zur Quantifizierung von ORP oder DMN in pharmazeutischen Darreichungsformen wird eine umweltfreundliche, einfache und hochempfindliche konventionelle fluorometrische Methode etabliert. Darüber hinaus wird eine synchrone Fluoreszenzspektroskopie erster Ableitung als einfache, selektive und umweltfreundliche Technik zur Bestimmung von DMN und CNN in reiner Form und in ihren Arzneimitteln eingesetzt. Aufgrund der Einfachheit und Empfindlichkeit der vorgeschlagenen Methoden können sie eine hervorragende Alternative zu anderen anspruchsvollen Techniken in Qualitätskontrolleinheiten sein. Diese Arbeit lässt sich nicht nur einfach in verschiedenen Qualitätskontrolleinheiten für unterschiedliche Dosierungsformen anwenden, wie in dieser Arbeit untersucht, sondern ist auch sehr empfindlich, wie durch den Linearitätsbereich für jedes Arzneimittel festgestellt wird.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel und seinen ergänzenden Informationsdateien enthalten.

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Rana Ghonim, Manar M. Tolba, Fawzia Ibrahim und Mohamed I. El-Awady

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Rana Ghonim & Mohamed I. El-Awady

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RG führte die Laborarbeiten durch, beteiligte sich an der Datenanalyse und beteiligte sich an der Gestaltung der Studie. MIE und MMT verfassten das Manuskript, führten die statistischen Analysen durch, konzipierten die Studie und verfolgten die experimentelle Arbeit. FI koordinierte die Studie, beteiligte sich an der Datenanalyse und half bei der Erstellung des Manuskripts. Alle Autoren gaben ihre endgültige Zustimmung zur Veröffentlichung.

Korrespondenz mit Rana Ghonim.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Ghonim, R., Tolba, MM, Ibrahim, F. et al. Spektrofluorometrische Bestimmung von Orphenadrin, Dimenhydrinat und Cinnarizin unter Verwendung direkter und synchroner Techniken mit Beurteilung des Grüngehalts. Sci Rep 13, 13549 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40559-x

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Eingegangen: 18. April 2023

Angenommen: 12. August 2023

Veröffentlicht: 20. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40559-x

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